骨關(guān)節(jié)炎(OA)是最常見的進(jìn)行性多因素關(guān)節(jié)疾病，其主要特征是關(guān)節(jié)軟骨的退化和丟失。在發(fā)達(dá)國(guó)家，骨關(guān)節(jié)炎是慢性疼痛和殘疾的主要原因之一，而膝關(guān)節(jié)是最易受影響的關(guān)節(jié)，幾乎占全球骨關(guān)節(jié)炎負(fù)擔(dān)的五分之四。迄今為止，膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎尚無(wú)能夠延緩軟骨退化或恢復(fù)關(guān)節(jié)軟骨功能的治療方法，其治療主要通過多模式方法對(duì)癥控制疼痛和關(guān)節(jié)僵硬。

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)作為一種可能的骨關(guān)節(jié)炎(OA)生物療法已得到廣泛研究，其臨床關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)用被認(rèn)為是一種有潛力的方式，其治療作用與其分泌的外泌體密切相關(guān)。2025年1月，智利研究團(tuán)隊(duì)首次開展利用間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的治療具有良好的安全性與有效性。

研究者首先通過超速離心法獲得外泌體，通過多種方法(WB、透射電鏡、NTA)對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證，然后在動(dòng)物水平開展有效性驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在膠原酶誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎體內(nèi)模型中具有抗骨關(guān)節(jié)炎和抗炎作用，并且外泌體在注射后，長(zhǎng)達(dá)72小時(shí)內(nèi)仍局限于動(dòng)物的膝關(guān)節(jié)內(nèi)。研究者體外進(jìn)行了器官分析以評(píng)估外泌體從關(guān)節(jié)向小鼠體內(nèi)其他器官遷移的可能性，但在受檢器官中未檢測(cè)到任何DiR標(biāo)記的外泌體信號(hào)。這些數(shù)據(jù)表明，在研究期間，外泌體保留在給藥部位，未顯著遷移至其他器官，這意味著關(guān)節(jié)內(nèi)注射外泌體具有良好的安全性。

在動(dòng)物水平得到有效性驗(yàn)證后，研究者同樣采用超速離心法，生產(chǎn)出符合cGMP要求的外泌體，開展了外泌體治療膝骨關(guān)節(jié)炎的人體臨床試驗(yàn)。首先，一名56歲患有癥狀性膝骨關(guān)節(jié)炎(OA)的女性被招募接受外泌體的關(guān)節(jié)內(nèi)注射。由于其職業(yè)原因，她一天中大部分時(shí)間都需要站立。初步評(píng)估顯示其臨床表現(xiàn)以疼痛為中心，步態(tài)范圍有限，僅為40米，X線檢查顯示為Kellgren-Lawrence II期骨關(guān)節(jié)炎。她既往無(wú)受累關(guān)節(jié)的浸潤(rùn)、關(guān)節(jié)鏡檢查或手術(shù)史。臨床檢查顯示無(wú)畸形、無(wú)積液，關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍正常，髕骨研磨試驗(yàn)陽(yáng)性，Apley壓縮試驗(yàn)陰性。體重指數(shù)為30.2 kg/m2。患者的基線視覺模擬評(píng)分(VAS)為60毫米，西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)為79.6((pain =13)、(stiffness =5)、(function =61.6))。六個(gè)月后，VAS和WOMAC指數(shù)顯著下降，分別降至0毫米和2((pain =0)、(stiffness =0)、(function =2))。12個(gè)月時(shí)，療效持續(xù)顯著，VAS評(píng)分為0毫米，WOMAC指數(shù)為23((pain =3)、(stiffness =2)、功能(tion =18))(下圖A)，患者能夠不受限制地行走200米。安全性評(píng)估顯示，僅出現(xiàn)短暫的注射后疼痛，經(jīng)對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬治療后緩解，且無(wú)關(guān)節(jié)積液。在1年的隨訪期間，未記錄到局部或全身癥狀及疾病。圖像分析組(IAG，一家位于英國(guó)倫敦的第三方機(jī)構(gòu))對(duì)患者基線和六個(gè)月時(shí)的膝關(guān)節(jié)MRI圖像(下圖B)進(jìn)行了分析。通過IAG的專有技術(shù)和流程進(jìn)行質(zhì)量控制后，選擇容積序列SAG 3D SPAIR和SAG 3D WATSc來(lái)研究軟骨損傷的進(jìn)展。通過對(duì)股骨軟骨進(jìn)行人工分割獲得的定量容積分析顯示，在SAG 3D SPAIR和SAG 3D WATSc序列中，治療前后透明軟骨體積一致，無(wú)降解跡象(下圖C)。

在首例患者得到有效性驗(yàn)證后，研究者計(jì)劃開展I期臨床研究并設(shè)定了研究方案：在第一階段，計(jì)劃設(shè)置三個(gè)隊(duì)列，每個(gè)隊(duì)列有四名受試者，分別接受2×10? ± 0.5×10?總顆粒數(shù)、6×10? ± 0.5×10?總顆粒數(shù)和2×10¹⁰ ± 0.5×10¹⁰總顆粒數(shù)的三倍遞增劑量。這些探索性劑量將用于確定進(jìn)入第二階段的最佳劑量，目前正在開展I期臨床試驗(yàn)。

該研究展示了一種開創(chuàng)性的臨床治療方法，即采用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體治療骨關(guān)節(jié)炎(OA)，為這種治療方式的有效性和安全性提供了臨床前證據(jù)，并最終實(shí)現(xiàn)了向臨床的安全轉(zhuǎn)化。

參考文獻(xiàn)

Figueroa-Valdés, Aliosha I et al. “Clinical-grade extracellular vesicles derived from umbilical cord mesenchymal stromal cells: preclinical development and first-in-human intra-articular validation as therapeutics for knee osteoarthritis.” Journal of nanobiotechnology vol. 23,1 13. 13 Jan. 2025, doi:10.1186/s12951-024-03088-x